當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月24日，一項(xiàng)“肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼（“雙艾”組合）對比TACE治療不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）的全國多中心、隨機(jī)、平行對照研究（CHANCE 2005/CARES-005）”在線發(fā)表于腫瘤學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology，簡稱JCO，IF：43.4）1。

　　該研究由滕皋軍院士牽頭，聯(lián)合全國22家中心共同開展。研究結(jié)果顯示1，與單純TACE治療相比，接受TACE聯(lián)合靶免（“雙艾”組合）治療的不可切除HCC患者無進(jìn)展生存期（PFS）取得了具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善；該研究證實(shí)，除了中期HCC患者，在CNLC Ⅲa期，特別是合并Vp3-4門靜脈癌栓的HCC患者中，TACE聯(lián)合“雙艾”組合也取得了臨床獲益。

　　CHANCE 2005/CARES-005研究發(fā)布于JCO

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　　研究背景

　　TACE作為中期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案已確立二十余年2,3。真實(shí)世界實(shí)踐及亞洲國家的指南中，TACE可用于不可切除的HCC，包括無肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者4-6。TACE治療后的HCC患者，其5年生存率為26%-35%7,8。

　　多項(xiàng)大規(guī)�；仡櫺匝芯浚–HANCE001, CHANCE2201，CHANCE2202）顯示，在中晚期或晚期HCC患者中，TACE聯(lián)合靶免的三聯(lián)方案的中位總生存期（OS）顯著優(yōu)于單用TACE（15.7個(gè)月）或單用系統(tǒng)治療（靶免治療，15.9個(gè)月），達(dá)到19.2-22.6個(gè)月9,10。兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EMERALD-1和LEAP-012，以中期患者為主）證實(shí)，該聯(lián)合策略的PFS優(yōu)于單用TACE11,12。

　　Ⅲ期臨床試驗(yàn)CARES-310證實(shí)，“雙艾”組合的中位OS為23.8個(gè)月（索拉非尼為15.2個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.64[95% CI，0.52-0.79]）13,14。一項(xiàng)回顧性研究（CHANCE2211）提示，TACE聯(lián)合“雙艾”組合具有可行性，其中位OS顯著優(yōu)于單用TACE（24.1個(gè)月 vs 15.7個(gè)月）15。

　　本研究旨在比較TACE聯(lián)合“雙艾”組合（TACE-C-R）與單用TACE在不可切除HCC患者中的療效和安全性。

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　　研究設(shè)計(jì)

　　CHANCE 2005/CARES-005是一項(xiàng)在中國22家中心開展的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅱ期研究。

　　圖1. CHANCE 2005/CARES-005研究設(shè)計(jì)

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　　研究結(jié)果

　　2020年12月28日至2023年10月29日期間，共200例患者按照1:1的比例被隨機(jī)分配。TACE-C-R組有1例患者、TACE組有2例患者未接受治療，且TACE-C-R組有5例患者僅接受了TACE，因此最終納入安全性分析的患者為TACE-C-R組94例、TACE組103例。200例患者中，中位年齡為58歲，大多數(shù)（87%）為男性。兩組基線特征均衡。

　　1

　　療效

　　數(shù)據(jù)截至2024年10月16日，中位隨訪時(shí)間為14.3個(gè)月。TACE-C-R組100例患者中有25例（25%）、TACE組100例患者中有8例（8%）仍在接受治療。

　　按照肝癌療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECICL 5）評(píng)估，TACE-C-R組的中位PFS顯著長于TACE組（10.8個(gè)月[95% CI, 8.8-13.7] vs 3.2個(gè)月[95% CI，2.4-4.2]；HR 0.34[95% CI，0.24-0.50]，P<0.001），意味著聯(lián)合方案顯著降低了66%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　按照改良版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)（mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的中位PFS與RECICL 5標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的結(jié)果一致（8.8個(gè)月[95% CI，6.2-10.8] vs 3.1個(gè)月[95% CI，2.3-4.2]；HR 0.43[95% CI，0.30-0.62], P<0.001）。PFS的事后亞組分析顯示出獲益的一致性趨勢。TACE-C-R組的中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTUP）為13.7個(gè)月（95% CI，10.7-19.6），TACE組為3.9個(gè)月（95% CI，2.5-5.7）。生存隨訪進(jìn)行中。

　　圖2. CHANCE 2005/CARES-005研究 PFS(RECICL 5標(biāo)準(zhǔn))

　　圖3. CHANCE 2005/CARES-005研究 Post hoc 亞組分析(PFS，RECICL 5標(biāo)準(zhǔn))

　　圖4. CHANCE 2005/CARES-005研究 PFS(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))

　　根據(jù)RECICL 5標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的腫瘤療效，TACE-C-R組的客觀緩解率（ORR）為65%（95% CI，55-74），TACE組為29%（95% CI，20-39）；疾病控制率（DCR）分別為87%（95% CI，79-93）和63%（95% CI，53-72）；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）分別為11.4個(gè)月（95% CI， 9.0-17.5）和6.9個(gè)月（95% CI，4.3-9.8）。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，TACE-C-R組的ORR為61%（95% CI，51-71），TACE組為29%（95% CI，20-39）；DCR分別為85%（95% CI，76-91）和58%（95% CI，48-68）；中位DoR分別為7.6個(gè)月（95% CI，6.9-11.4）和4.7個(gè)月（95% CI，2.4-7.0）。

　　按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，事后分析評(píng)估的PFS、ORR、DCR和DoR與RECICL 5標(biāo)準(zhǔn)和mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的結(jié)果一致。

　　表1. CHANCE 2005/CARES-005 腫瘤緩解率

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　　安全性

　　安全性方面，TACE聯(lián)合“雙艾”組合治療安全可控，未發(fā)生新的安全性信號(hào)。

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　　研究意義與展望

　　本研究的意義在于納入高達(dá)90%為高負(fù)荷（Beyond up-to-7 criteria），且超過40%的病例為CNLC Ⅲa期HCC患者，特別是合并Vp3-4門靜脈癌栓的患者，該類患者排除在EMERALD-1、LEAP-012和TALENTACE的入組條件11,12,16。CHANCE2005/CARES-005研究證實(shí)，該患者群可從TACE聯(lián)合靶免治療中獲益，補(bǔ)充了該治療策略的關(guān)鍵證據(jù)。此外，全國、多中心真實(shí)世界研究（CHANCE2201研究）10，通過直接比較該聯(lián)合策略與標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療（靶免治療）在晚期HCC患者中的療效，提供了額外的真實(shí)世界證據(jù)。綜上，這些研究支持TACE聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成藥物成為不可切除HCC患者的潛在治療選擇。

　　卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥（600276）自主研發(fā)的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲批在中國上市。目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及宮頸癌等瘤種中獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，為獲批適應(yīng)癥和覆蓋瘤種數(shù)量領(lǐng)先的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批在中國上市，目前已在胃癌、肝癌、乳腺癌領(lǐng)域獲批4項(xiàng)適應(yīng)癥。

　　在CARES-005研究基礎(chǔ)上，“雙艾”方案已在肝癌全周期管理中建立了深厚的循證基礎(chǔ)：基于CARES-310研究13，“雙艾”組合已于2023年初獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于一線治療晚期肝細(xì)胞癌，研究成果于同年榮登《柳葉刀》；而CARES-009研究是全球首個(gè)可切除HCC圍術(shù)期治療方案取得陽性結(jié)果的Ⅲ期研究，研究成果于2025年重磅發(fā)表于《柳葉刀》17�；�于上述積淀，恒瑞醫(yī)藥進(jìn)一步啟動(dòng)并布局了SHR-1210-Ⅲ-336（1210-336）研究這一大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對照注冊Ⅲ期臨床研究，系統(tǒng)驗(yàn)證“雙艾”聯(lián)合TACE方案在不可切除HCC中的長期生存獲益與安全性。基于該研究，“雙艾”組合和TACE治療不可切除的肝細(xì)胞癌的上市許可申請已于2026年年初獲國家藥監(jiān)局受理。

　　未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的理念，針對中國高發(fā)腫瘤領(lǐng)域持續(xù)推進(jìn)創(chuàng)新研發(fā)，力爭研制出更多更好的新藥、好藥，服務(wù)健康中國，惠及全球患者。