2025年11月25日，恒瑞醫(yī)藥（600276）自主研發(fā)的創(chuàng)新藥氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼或氟唑帕利單藥用于新診斷晚期卵巢癌（OC）的一線維持治療研究最新數(shù)據(jù)（FZOCUS-1研究）重磅在線發(fā)表于國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《臨床醫(yī)師癌癥雜志》（A Cancer Journal for Clinicians，簡(jiǎn)稱CA，2024年影響因子高達(dá)232.4)1。

　　該研究由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院吳令英教授牽頭發(fā)起，并聯(lián)合全國(guó)54家婦瘤中心完成，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果表明1，無(wú)論患者是否攜帶gBRCA1/2突變，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼或氟唑帕利單藥作為新診斷晚期卵巢癌（OC）的一線維持治療，均能顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

　　《CA》作為美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的官方期刊，是全球腫瘤學(xué)領(lǐng)域影響力最大、公認(rèn)度最高的權(quán)威學(xué)術(shù)刊物之一。這是該期刊首次發(fā)表中國(guó)婦瘤領(lǐng)域臨床研究，也是創(chuàng)刊以來(lái)發(fā)表的全球第二篇臨床試驗(yàn)研究論著。此次FZOCUS-1的重磅發(fā)表，充分向世界展示了我國(guó)自主研發(fā)的多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑氟唑帕利的臨床價(jià)值，也為氟唑帕利在卵巢癌領(lǐng)域的單藥治療及聯(lián)合用藥方案，提供了強(qiáng)有力的循證依據(jù)。

　　FZOCUS-1研究發(fā)表于國(guó)際頂刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》

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　　研究背景

　　卵巢癌是常見的女性惡性腫瘤，根據(jù)世衛(wèi)組織2022年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，2022年全球新發(fā)病例達(dá)32.4萬(wàn)例，死亡病例為20.7萬(wàn)例2。卵巢癌患者臨床確診多為晚期，晚期患者5年生存率不足30%，是死亡率最高的婦科腫瘤之一3。卵巢癌的初始治療以手術(shù)為主，輔助化療。大多數(shù)患者經(jīng)過(guò)一線治療可獲得臨床緩解，但仍有約70%的患者會(huì)在3年內(nèi)復(fù)發(fā)4。因此臨床上亟需有效的藥物延長(zhǎng)無(wú)化療間期，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。PARPi氟唑帕利已獲批用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。然而，PARPi聯(lián)合抗血管生成藥物與PARPi單藥的療效差異，目前尚缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)佐證，尤其在BRCA突變/HRD陽(yáng)性患者群體中。本研究旨在回答這一關(guān)鍵問(wèn)題，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生為不同分子特征的患者制定個(gè)體化的維持治療策略。

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　　研究方法

　　FZOCUS-1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究（NCT04229615），旨在評(píng)估新型PARPi氟唑帕利聯(lián)合或不聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）抑制劑阿帕替尼，用于OC一線維持治療的有效性與安全性。

　　主要終點(diǎn)是盲態(tài)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BIRC）根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的全人群及gBRCA1/2突變?nèi)巳簛喗M的PFS。次要終點(diǎn)包括研究者根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的PFS、OS、最佳總體緩解、至進(jìn)展時(shí)間、至研究治療終止或死亡時(shí)間、至首次后續(xù)治療或死亡時(shí)間、至第二次進(jìn)展時(shí)間（PFS-2）、化療間期，以及安全性、耐受性和患者報(bào)告結(jié)局（PROs）。探索性終點(diǎn)包括HRD狀態(tài)和有效性的關(guān)系。

　　圖1. FZOCUS-1研究設(shè)計(jì)

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　　研究結(jié)果

　　1

　　患者基線

　　2020年8月27日至2022年4月1日期間，674例患者被納入研究并按2:2:1的比例隨機(jī)分配至FZPL+APA組（n=269）：氟唑帕利（100 mg BID）+阿帕替尼（375 mg QD）、FZPL組（n=269）：氟唑帕利（150 mg BID）或安慰劑組（n=136）進(jìn)行維持治療。

　　患者中位年齡54歲（29-75歲）。其中，212例患者（31.5%）攜帶gBRCA1/2突變，486例患者（72.1%）HRD狀態(tài)為陽(yáng)性（包括攜帶gBRCA1/2突變或體細(xì)胞BRCA1/2突變的患者），118例患者（17.5%）HRD狀態(tài)為陰性/同源重組功能正常（HRP）；385例患者（57.1%）進(jìn)行了初次減瘤手術(shù)，375例患者（55.6%）在減瘤手術(shù)后的達(dá)到了R0切除。

　　表1. 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與基線特征

　　2

　　臨床療效

　　截至2024年11月1日，共發(fā)生了385例PFS事件。FZPL+APA組和FZPL組中位隨訪時(shí)間均為40.1個(gè)月，安慰劑組中位隨訪時(shí)間為39.9個(gè)月。BIRC根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的FZPL+APA組中位PFS為26.9個(gè)月(95% CI：20.3-36.6），F(xiàn)ZPL組中位PFS為29.9個(gè)月（95% CI：22.1-36.1），安慰劑組中位PFS為11.1個(gè)月（95% CI：8.3-16.6)。氟唑帕利無(wú)論是與阿帕替尼聯(lián)合使用還是單藥治療，在全人群中持續(xù)顯示出相較于安慰劑的PFS獲益（FZPL+APA組 vs. 安慰劑組：HR=0.57，95% CI：0.44-0.75；FZPL組 vs. 安慰劑組：HR=0.58，95% CI：0.44-0.75）。

　　圖2. BIRC評(píng)估的FZPL+APA組、FZPL組和安慰劑組全人群PFS gBRCA1/2突變亞組中，F(xiàn)ZPL+APA組對(duì)比安慰劑組的中位PFS分別為：45.1 vs. 16.6個(gè)月（HR=0.50，95% CI：0.30-0.84），F(xiàn)ZPL組對(duì)比安慰劑組的中位PFS分別為：47.8 vs. 16.6個(gè)月（HR=0.51，95% CI：0.30-0.86）；gBRCA1/2野生型亞組中，F(xiàn)ZPL+APA組對(duì)比安慰劑組的中位PFS分別為：20.5 vs. 8.4個(gè)月（HR=0.61，95% CI：0.45-0.83），F(xiàn)ZPL組對(duì)比安慰劑組的中位PFS分別為：22.0 vs. 8.4個(gè)月（HR=0.60，95% CI：0.44-0.82）。無(wú)論患者是否攜帶gBRCA1/2突變，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼或氟唑帕利單藥治療的PFS獲益均持續(xù)存在。

　　圖3. BIRC評(píng)估的FZPL+APA組、FZPL組和安慰劑組在gBRCA1/2突變(A)和野生型(B)亞組的PFS HRD陽(yáng)性亞組中，F(xiàn)ZPL+APA組對(duì)比安慰劑組的中位PFS分別為：34.1 vs. 16.6個(gè)月（HR=0.67，95% CI：0.48-0.93），F(xiàn)ZPL組對(duì)比安慰劑組的中位PFS分別為：35.8 vs. 16.6個(gè)月（HR=0.62，95% CI：0.45-0.87）；HRD陰性亞組中，F(xiàn)ZPL+APA組對(duì)比安慰劑組的中位PFS分別為：16.6 vs. 5.5個(gè)月（HR=0.51，95% CI：0.30-0.86），F(xiàn)ZPL組對(duì)比安慰劑組的中位PFS分別為：11.0 vs. 5.5個(gè)月（HR=0.68，95% CI：0.40-1.15）。無(wú)論患者HRD狀態(tài)如何，與安慰劑組相比，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼治療或氟唑帕利單藥治療均顯示出PFS的獲益趨勢(shì)。此外，在HRD陰性患者亞組中，聯(lián)合治療相較于單藥治療呈現(xiàn)出PFS獲益趨勢(shì)（HR=0.73，95% CI：0.45-1.19）。

　　圖4. BIRC評(píng)估的FZPL+APA組、FZPL組和安慰劑組在HRD陽(yáng)性(A)和陰性(B)亞組的PFS

　　三個(gè)治療組的中位OS均未達(dá)到。

　　3

　　安全性

　　FZPL組的中位治療持續(xù)時(shí)間為23.9個(gè)月（范圍：0.1～49.7個(gè)月），安慰劑組為14.6個(gè)月（范圍：0.03～39.6個(gè)月）。聯(lián)合治療組中，氟唑帕利的中位治療持續(xù)時(shí)間為23.7個(gè)月（范圍：0.2～50.0個(gè)月），阿帕替尼的中位治療持續(xù)時(shí)間為18.3個(gè)月（范圍：0.2～50.0個(gè)月）。

　　在安全性方面，總體耐受性良好。由于氟唑帕利生物利用度高和餐后給藥方式，在研究期間沒有報(bào)告3級(jí)或更高級(jí)別的惡心或嘔吐。

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　　研究結(jié)論

　　綜上，本研究結(jié)果表明，無(wú)論氟唑帕利單藥還是聯(lián)合方案針對(duì)晚期卵巢癌維持治療，在各個(gè)人群亞組中，相比對(duì)照組均顯示臨床顯著的PFS獲益。針對(duì)HRP人群，聯(lián)合方案相比氟唑帕利單藥，顯示出獲益趨勢(shì)，為針對(duì)該人群后續(xù)的治療、探索提供了重要的依據(jù)。

　　氟唑帕利是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的1類創(chuàng)新藥，是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的PARP抑制劑，已在晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌、乳腺癌領(lǐng)域獲批5項(xiàng)適應(yīng)癥。阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前已在胃癌、肝癌、乳腺癌相關(guān)領(lǐng)域獲批4項(xiàng)適應(yīng)癥。作為創(chuàng)新型國(guó)際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的理念，針對(duì)高發(fā)腫瘤領(lǐng)域持續(xù)推進(jìn)創(chuàng)新研發(fā)，力爭(zhēng)研制出更多更好的新藥、好藥，服務(wù)健康中國(guó)，惠及全球患者。